K他命近年來由於其低成本和致幻效果被濫用的藥物之一。而濫用的嚴重後果是與K他命膀胱炎(KC)，導致患者出現不同程度的下尿路症狀(LUTS)，例如頻尿、及尿、血尿、骨盆腔疼痛等症狀。不論男女，K他命濫用者均會受到其毒害影響，LUTS的發病率高達49.5％。KC可能導致膀胱容量減少和膀胱平滑肌過動，並導致上泌尿道的併發症，例如輸尿管狹窄和腎盂積水。KC的發病機制尚不清楚，但已有多個假設被提出，包括發炎細胞的活化、膀胱上皮屏障的功能受損、神經傳遞的失調、細胞凋亡的異常以及氧化壓力的過度表現等。

K他命和其活性代謝物可以直接對膀胱的泌尿上皮細胞造成毒性損害。由於K他命和norketamine被分泌至膀胱中，因此它們可以與膀胱泌尿上皮層作用並引起發炎反應。在KC中，整個膀胱間質都可發現發炎變化，並且有大量的肥大細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞。

研究顯示，KC患者血清中IgE的水平顯著升高，且與疼痛程度相關。血清IgE在停止使用K他命後明顯下降。此外，K他命可能通過TH1途徑導致急性發炎，並引起IL-6的生成作為第二介質，這與TH17 / TREG細胞效應器功能的動態平衡有關。IL-6的作用可以抑制TREG細胞，並隨後引起TH1和TH2細胞的長時間活化，通過免疫反應引起組織損傷和發炎。IL-6還可能增加內源性IL-4的產生，並增強KC患者IgE的形成，進而刺激TH2細胞的分化。這種慢性發炎與TH2介導的反應有關，最終導致KC患者膀胱泌尿上皮細胞的損傷。

動物模型對於KC的研究及未來開發的治療方案相當重要。目前鼠類模型被廣泛應用於KC研究，但由於對K他命的生理反應不同、實驗方法不同以及缺乏適當定義的實驗參數，因此其臨床價值可能受限。儘管如此，鼠類模型在篩選治療KC的藥物方面仍有相當的發現，包括膀胱上皮結合蛋白缺乏導致屏障受損、氧化壓力增加導致膀胱過度活躍、K他命增強了膀胱平滑肌的嗜神經傳導、K他命抑制了膀胱平滑肌的鈣離子通道和鉀離子通道，影響膀胱功能、keratin基因的細胞毒性和下調也是膀胱纖維化的重要因素、免疫和發炎信號途徑在KC膀胱中發生改變，以及K他命引起自噬失調和抑制血管生成。

體外研究發現，K他命的細胞毒性與劑量和時間有關，高於1 mmol/L濃度時會導致細胞毒性，並且會產生顯著的細胞質內鈣離子濃度上升。長時間高鈣濃度將導致線粒體缺氧和ATP缺乏，進而損害上皮屏障，引起細胞凋亡。此外，K他命還會引起細胞週期停留在G1期，降低上皮細胞屏障功能。K他命的直接毒性經由啟動細胞凋亡，增加細胞內的細胞色素C的含量，並抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，進而增加GSK3β活性，促進線粒體通透性轉換孔的活化。

目前治療K他命相關膀胱炎的方法，首要是停止濫用K他命。其他療法則可以減緩症狀、提高生活品質及幫助受損組織恢復。在有下泌尿道症狀的K他命濫用者中，51％在停用K他命後報告尿液相關症狀改善。大部分的膀胱病理變化是可回復的，如肥大細胞浸潤或細胞凋亡。然而，某些KC的病理損傷則是不可逆的，如膀胱壁的膠原蛋白積聚或收縮。5％的KC患者即使停用K他命後，泌尿道症狀還是會逐漸惡化。

玻尿酸（hyaluronic acid）是GAG（glucosaminoglycan）的成分之一，能形成尿路上皮的屏障，防止外來物侵入，促進組織修復、免疫反應和血管生成等生理作用。研究發現，使用膀胱內注射玻尿酸治療KC，能改善膀胱容量、疼痛程度和泌尿症狀，同時也有調節發炎反應、促進上皮再生和促進膀胱重塑的作用。

肉毒桿菌素A（BoNT-A）是一種強效的神經毒素，可以抑制神經纖維和泌尿上皮細胞釋放乙醯膽鹼，從而使肌肉癱瘓。膀胱內注射BoNT-A已被用於治療膀胱過動症和IC/BPS，能有效地改善下泌尿道症狀，包括夜尿時間、頻尿間隔、排尿容量、最大尿流速和膀胱容量在內的下泌尿道症狀。BoNT-A已被證明可以減少IC/BPS患者的神經生長因子產生，改善神經性的發炎反應。

K他命會抑制膀胱平滑肌的Cav1.2，進而導致膀胱功能障礙。在小鼠實驗中，通過膀胱內灌注或腹腔注射Bay k8644(Cav1.2的活化劑)，可以成功消除K他命引起的膀胱病理變化。Bay k8644可以改善KC中平滑肌的功能障礙，可以減少頻尿並增加排尿量。Bay k8644可能有潛力回復KC中膀胱平滑肌的病理變化。

Rapamycin是一種mTOR的抑制劑。Rapamycin治療可以降低K他命誘導的mTOR蛋白表現，增加自噬相關蛋白的表現。使用Rapamycin治療KC膀胱的大鼠可以藉由抑制血管生成、去除K他命代謝產物、消除嗜酸性粒細胞介導的發炎和減少膀胱過動來改善膀胱功能。

Wortmannin是一種來自真菌代謝產物的強效PI3Ks抑制劑，對KC的大鼠施以Wortmannin治療可減少嗜碱性粒細胞介導的發炎反應並增加VEGF表達來逆轉抗血管生成功能，進而改善膀胱的血管生成，從而修復KC的膀胱病變。

八味地黃丸是一種中藥，含有八種中藥混合，包括地黃、山茱萸、淮山、泽泻、茯苓、牡丹皮、肉桂和附子。該藥物被用於治療糖尿病和頻尿等症狀。研究顯示，在大鼠的化學性膀胱炎模型中，八味地黃丸能夠抑制物質P的釋放，減少白血球的浸潤，抑制NF-κB和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)相關的ROS介導的損傷，從而改善膀胱發炎和膀胱過動。

現今有許多潛在的藥物可能被用於治療KC，例如抗發炎藥物、免疫抑制劑、抗氧化劑、鈣離子通道阻斷劑和幹細胞治療。這些則需要進一步的研究和臨床試驗來確認這些潛在藥物的臨床可用性和療效。

K他命和其活性代謝物可直接毒害並導致膀胱上皮屏障的破壞，進而引發一系列的傷害。KC的病理生理機轉涉及發炎和免疫反應以及多種信號路徑。雖然KC患者的IgE升高與疼痛嚴重程度有關，但沒有特定的生物標記物可以幫助診斷KC。如果無法使KC患者停用K他命，要治癒KC將是一個困難的挑戰。儘管當前的研究已經提出了幾種KC的治療方法，但大多數的治療策略仍侷限於緩解症狀。因KC的臨床和基礎研究都不足，目前還沒有明確而直接的治療方法，而需要進一步的研究，以找出有助於恢復膀胱上皮屏障並防止慢性發炎進一步損害的分子標靶治療。

Simple Summary
Ketamine, an N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist, acts as a quick-acting and general anesthetic for human and animal anesthesia. In recent years, ketamine has been widely abused among young people and commonly abused in combination with other drugs. Continued use of ketamine will damage mental status and cognitive function. Some abusers will suffer from ketamine-related cystitis (KC) and experienced severe lower urinary tract symptoms, such as frequent urination, hematuria, urinary incontinency, and bladder pain. The etiology of KC is still uncertain and therefore no definite treatment has been established. This review article focuses on current evidence of molecular pathophysiology and possible therapies for KC.

Abstract
Ketamine was first synthesized as a clinical medicine for anesthesia in 1970. It has been used as a recreational drug because of its low cost and hallucination effect in the past decade. Part of ketamine abusers may experience ketamine-related cystitis (KC) and suffer from lower urinary tract symptoms, including urinary frequency, urgency, and severe bladder pain. As the disease progression, a contracted bladder, petechial hemorrhage of the bladder mucosa, and ureteral stricture with hydronephrosis may occur. The pathophysiology of KC is still uncertain, although several hypotheses have been raised. Cessation of ketamine abuse is critical for the management of KC to prevent progressive disease, and effective treatment has not been established. Research has provided some theoretical bases for developing in vitro experiments, animal models, and clinical trials. This review summarized evidence of molecular mechanisms of KC and potential treatment strategies for KC. Further basic and clinical studies will help us better understand the mechanism and develop an effective treatment for KC.